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?；鶊F是許多活性天然產(chǎn)物的藥效基團，催化?；M裝的轉移酶因其寬泛的底物選擇性成為藥物研發(fā)中化合物結構多樣性研究的重要工具酶，但目前對于其底物選擇性的分子機制研究報道較少。二十四元大環(huán)內酯類抗生素Macrolactins（MLNs）有多種藥理學活性，其中帶有丙二?；揎椇顽牾；揎椀腗LNs對多種多重耐藥菌具有良好的抑制作用，然而其酰基化后修飾機制尚不清楚。

　　該研究采用體內遺傳學、體外酶學、蛋白晶體學等手段，以海洋芽孢桿菌B-9987為研究對象，首次系統(tǒng)闡明了MLNs酰基化后修飾步驟，發(fā)現(xiàn)β-內酰胺酶同源蛋白BmmI能夠特異性選擇帶有羧基末端的?；w，并對?；w和?；荏w顯示出較寬的底物選擇性。為了探究BmmI的底物選擇分子機制，作者解析了BmmI與琥珀?；矁r連接的蛋白質結構，發(fā)現(xiàn)一個特殊的“氧陰離子穴”類似結構扮演了?；wgatekeeper的角色，通過設計“粗調”和“微調”方案對該“氧陰離子穴”結構進行了理性改造，成功拓寬了BmmI酰基供體選擇性。該研究還解析了BmmI與MLN A的復合物蛋白質結構，揭示了?；荏w的結合方式，闡明了BmmI催化?；磻姆肿訖C制。該研究系統(tǒng)闡釋了?；D移酶底物選擇性的分子機制，為酶的理性設計與改造提供了理論指導，也為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了有力工具。

BmmI特殊的“氧陰離子穴”類似結構及其理性改造

　　中國海洋大學劉揚博士、李花月副教授，中國科學院青島生物能源與過程研究所東升副研究員、馮銀鋼研究員、崔球研究員和北京大學云彩虹教授為論文共同作者，該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等項目資助。李文利課題組長期致力于海洋微生物次級代謝產(chǎn)物合成生物學研究，在J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.等發(fā)表SCI研究論文50余篇，受邀在Trends Biochem. Sci.（IF=16.889）上發(fā)表綜述“Next-Generation Drug Discovery to Combat Antimicrobial Resistance”，被推選榮獲Thieme Chemistry Journals Award 2020獎項。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07331