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上海有機所游書力課題組JACS：通過配體調(diào)控首次實現(xiàn)了銠催化的對映選擇性合成異吲哚酮

來源：化學(xué)加編輯部原創(chuàng)文章 2020-04-27

導(dǎo)讀：近日，上海有機化學(xué)研究所游書力研究員以Co2(CO)8介導(dǎo)的[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，合成了一系列含位阻和電性可調(diào)環(huán)戊二烯配體的銠配合物。在2.5 mol%的CpmRh4存在下，首次實現(xiàn)了苯甲酰胺和烯烴的對映選擇性[4+1]環(huán)化反應(yīng)，并以優(yōu)異的區(qū)域和對映選擇性制備了多種異吲哚啉酮。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，（DOI:10.1021/jacs.0c02813）。

近年來，環(huán)戊二烯基（Cp）銠配合物催化的C-H鍵官能化反應(yīng)已取得顯著進展。然而，由于手性Cp配體難以制備，對映選擇性Rh(III)-催化的C-H鍵官能化反應(yīng)仍極具挑戰(zhàn)性。直到2012年，Ward、Rovis以及Cramer課題組分別通過對Cp配體的生化和化學(xué)修飾實現(xiàn)了突破性進展。隨后，Cramer、游書力和Perekalin課題組分別發(fā)展了一系列具有C2對稱性的環(huán)戊二烯基配體和各種Rh(III)-催化的不對稱C-H鍵官能化反應(yīng)。而對于研究最多的雙酚衍生的Cp配體（II），金屬中心的手性環(huán)境通常來源于剛性結(jié)構(gòu)和3,3'-取代基。而關(guān)于Cp環(huán)取代基對區(qū)域、化學(xué)和對映選擇性的影響（II，R=tBu，i-Pr等）的系統(tǒng)研究卻很少?？紤]到Cp環(huán)上的取代基在催化反應(yīng)中表現(xiàn)出明顯不同的區(qū)域和化學(xué)選擇性以及反應(yīng)活性，因此發(fā)展高效的多取代手性環(huán)戊二烯配體的制備方法具有重要意義。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

手性異吲哚酮骨架廣泛存在于生物活性化合物和天然產(chǎn)物中，因此，研究人員對其高效合成進行了廣泛的研究。作者設(shè)想，利用手性Rh配合物催化的不對稱[4+1]環(huán)化反應(yīng)可能會實現(xiàn)3-取代異吲哚酮的不對稱合成。盡管反應(yīng)的化學(xué)選擇性特別具有挑戰(zhàn)性，因為在Rh/Cp復(fù)合物存在下，通常會進行[4+2]環(huán)化反應(yīng)。近日，上海有機化學(xué)研究所游書力研究員以Co₂(CO)₈介導(dǎo)的[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，合成了一系列含位阻和電性可調(diào)環(huán)戊二烯配體的銠配合物。在2.5 mol%的Cp^mRh4存在下，首次實現(xiàn)了苯甲酰胺和烯烴的對映選擇性[4+1]環(huán)化反應(yīng)，并以優(yōu)異的區(qū)域和對映選擇性制備了多種異吲哚啉酮。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，（DOI:10.1021/jacs.0c02813）。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

新型Cp配體的合成始于二炔(R)-1，其經(jīng)Co₂(CO)₈介導(dǎo)的分子內(nèi)[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)得到環(huán)戊二烯酮(R)-2。酮與金屬試劑加成得到叔醇(R)-3，并分別引入了甲基、苯基等基團。隨后LiAlH₄/AlCl₃還原羥基，TBAF脫除TMS保護基得到環(huán)戊二烯(R)-6a-c。(R)-3經(jīng)碘化反應(yīng)形成(R)-4（R²=Me）。鈀催化其與Me₄Sn的Stille偶聯(lián)反應(yīng)獲得三甲基醇(R)-5。用LiAlH₄/AlCl₃還原得到完全取代的環(huán)戊二烯(R)-6d-f，產(chǎn)率為80-92%。最后，環(huán)戊二烯(R)-6與RhCl₃進行環(huán)金屬高效地得到(R)-Cp^mRh1-6。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

為檢驗這些新型銠配合物的實際用途，作者在Cp^mRh1配合物和AgOBz存在下，考察了羥肟酸酯7a與苯乙烯8a反應(yīng)的可行性。令人高興地是，反應(yīng)順利得到異吲哚啉酮9aa，收率為53%，er值為85:15。接著作者考察了一系列銠配合物，結(jié)果表明Cp環(huán)上取代基（R²）如iPr和Ph基團對收率影響較小，其中Cp^mRh4效果最佳。通過進一步對底物的比例、添加劑、溶劑等篩選發(fā)現(xiàn)，以AdCO₂H和Ag₂CO₃作添加劑，8aa 為1.5當量時，反應(yīng)以92%的收率，95:5的er值得到所需的產(chǎn)物9aa（Entry 9）。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者首先考察了苯乙烯的普適性（Scheme 3）。在對、間位連有不同電性取代基的苯乙烯順利得到環(huán)化產(chǎn)物9aa?9ao，并且具有良好的收率（68%?92%）和優(yōu)異的er值（94.5:5.5?97:3）。但是，苯乙烯的鄰位取代基會導(dǎo)致產(chǎn)物9ap?9as的對映選擇性明顯降低。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

接著，作者考察了羥肟酸酯的適用范圍。間、對位連有多種取代基的底物都能順利反應(yīng)，以良好的收率和優(yōu)異的er值得到相應(yīng)的產(chǎn)物（9ba?9oa）。取代基如硝基、叔丁基等都具有良好的耐受性，并且不受位阻或電性影響。此外，衍生自萘甲酸和吲哚-6-羧酸的羥基酸酯也是合適的底物。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

隨后，作者對反應(yīng)機理進行研究。氘化苯乙烯8o-d₂的同位素標記實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)物的芐位發(fā)生了H/D交換（76% D，Scheme 3a）。基于這一結(jié)果，作者提出了一個初步的催化循環(huán)。首先，Cp*RhCl₂與AdCOOH和Ag₂CO₃作用形成了催化物種Cp*Rh(OCOAd)₂。其與底物進行配體交換，然后經(jīng)鄰位C-H鍵活化得到5元的銠環(huán)I。隨后與烯烴配位并進行1,2-遷移插入，從而提供了7元的銠環(huán)II。Syn β-H消除和隨后的第二次遷移插入得到熱力學(xué)穩(wěn)定的6元銠環(huán)IV，并在芐位氘化。底物與配體的空間相互作用有利于β-氫消除。最后，逐步消除C-N鍵，然后再進行N-O鍵氧化加成可釋放異吲哚啉酮產(chǎn)物，并再生活性催化劑。

(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)

總結(jié)：作者以Co₂(CO)₈介導(dǎo)的[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，合成了一系列位阻和電性可調(diào)控的環(huán)戊二烯基銠配合物。其中銠配合物(R)-Cp^mRh4實現(xiàn)了苯甲酰胺和烯烴的首例對映選擇性[4+1]環(huán)化反應(yīng)，并在溫和的反應(yīng)條件下獲得了多種具有優(yōu)異的區(qū)域和對映選擇性的異吲哚啉酮。

撰稿人：大白菜

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上海有機所游書力課題組JACS：通過配體調(diào)控首次實現(xiàn)了銠催化的對映選擇性合成異吲哚酮

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上海有機所游書力課題組JACS：通過配體調(diào)控首次實現(xiàn)了銠催化的對映選擇性合成異吲哚酮

來源：化學(xué)加編輯部 原創(chuàng)文章 2020-04-27

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