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 TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制著一個廣泛而靈活的生物網(wǎng)絡(luò)，并承擔(dān)著基因組守護者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌癥的形成、發(fā)展有著至關(guān)重要的聯(lián)系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫(yī)藥企業(yè)還是科研界都在積極地開發(fā)靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。

  近日，雷曉光課題組在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上發(fā)表了題為“Biomimetic synthesis of rhytidenone A and elucidation of mode of action of the cytotoxic rhytidenone F”的研究論文，利用仿生合成策略首次合成了天然產(chǎn)物rhytidenones家族中化學(xué)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的rhytidenone A分子，并且運用化學(xué)生物學(xué)手段進一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)：rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進一步導(dǎo)致p53蛋白在細胞內(nèi)積累，最終激活Fas信號通路并引起腫瘤細胞凋亡。該工作揭示了天然產(chǎn)物rhytidenone F作為第一個被發(fā)現(xiàn)的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信號通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時，該分子也可以作為化學(xué)探針，幫助進一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機制。 雷曉光課題組目前正在進一步將積極推進該候選藥物分子的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床前抗腫瘤藥物開發(fā)。

圖1. Rhydidenone A的仿生合成與rhydidenone F的抗腫瘤生物學(xué)機制。

  雷曉光課題組的博士生岳宗偉和博士后林曉駿博士為該論文的共同第一作者，雷曉光教授為通訊作者。此外，博士生陳凱騏，泰國籍博士后Ittipon Siridechakorn博士，和泰國朱拉隆功大學(xué)Khanitha Pudhom教授也為該工作做出了重要貢獻。該工作主要得到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京市卓越青年科學(xué)家項目，以及北大清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心的資助。林曉駿博士得到了北京大學(xué)博雅博士后計劃的資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.201914257