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1. Pd-催化烯丙基醚的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)

過渡金屬Pd廣泛用于末端烯烴的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)，其中較為常見的機(jī)制是協(xié)同金屬去質(zhì)子化（Scheme 1a, TS1）。最近，Trost團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膦配體可以促進(jìn)Pd-催化的不對稱烯丙基C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)。同時(shí)，通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究還發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)發(fā)生烯丙基C-H斷裂過程涉及協(xié)同質(zhì)子和雙電子轉(zhuǎn)移過程（Scheme 1a,TS2）。到目前為止，Pd-催化末端烯烴的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但關(guān)于烯丙基醚的不對稱C-H烷基化反應(yīng)的報(bào)道還很少，主要是因?yàn)?/span>Pd-催化作用下，烯丙基醚易發(fā)生C-O鍵斷裂形成的π-烯丙基-Pd中間體會發(fā)生Tsuji-Trost型烯丙基取代反應(yīng)（Scheme 1b）。最近，Floreancig和劉鵬團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DDQ介導(dǎo)的烯丙基醚的氧化烯丙基C-H鍵斷裂過程涉及電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物發(fā)生氫轉(zhuǎn)移過程（Scheme 1a, TS3），其中，TS2和TS3的醌都直接參與C-H鍵的斷鍵。因此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱和汪普生團(tuán)隊(duì)設(shè)想烯丙基醚的C-H鍵斷裂同樣可以經(jīng)歷協(xié)同質(zhì)子和雙電子轉(zhuǎn)移過程，生成的π-烯丙基-Pd中間體再與親核試劑發(fā)生不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)（Scheme 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-?；溥?/span>1a和烯丙基芐基醚2a為模板底物，通過對催化劑和堿等反應(yīng)條件反復(fù)篩選，確定最優(yōu)條件（Table 1）：2.5 mol% Pd₂(dba)₃和7.5 mol％手性亞膦酰胺配體L7為催化劑，100 mol％K₂HPO₄為堿，110 mol％2,5-DMBQ為氧化劑，甲苯為溶劑，在40 ℃條件下反應(yīng)22 h，能以78%的收率和90%的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物3aa。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 

然后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了2-酰基咪唑的底物范圍（Scheme 2）。各種對位和間位芳基取代的2-?；溥蚓茌^好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。而鄰位芳基取代的2-?；溥騽t只能以中等的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。2-萘和3-噻吩取代的?；溥蛲瑯泳哂辛己玫哪褪苄?。若將R取代基換成氫或烷氧基，則該反應(yīng)不能正常進(jìn)行。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 

緊接著，作者對烯丙基芐基醚的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。各種1,1-二取代的烯烴、含酰胺、醚、酯和羥基等雜原子官能團(tuán)的烯丙基芐基醚以及烷基溴取代的烯丙基芐基醚均具有良好的耐受性，能以中等至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。若將R¹換成芳基，由于共軛作用，該反應(yīng)的對映選擇性明顯降低。此外，將烯丙基芐基醚的芐基部分換成各種取代的芳基以及各種雜環(huán)，該反應(yīng)能較好的進(jìn)行，能以中等的收率和良好至優(yōu)秀的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)（Scheme 4）。2-?；溥?/span>1a和烯丙基氘代芐基醚2a'-d₂反應(yīng)，能以81％的收率和> 98％的對映選擇性得到產(chǎn)物3aa-d₂。1a和氘代烯丙基芐基醚2a-d₂反應(yīng)可以生成3aa-d₁且烯丙基位置的氘代率> 98％。另外，該反應(yīng)表現(xiàn)出不可忽略的動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE，k_H/k_D = 2.0）。這些結(jié)果與烯丙型C-H鍵斷裂/官能團(tuán)化機(jī)制保持一致。同時(shí)，這些結(jié)果顯示烯丙基C-H斷裂過程可能是該反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了克級規(guī)模反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Scheme 5）?？思?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">規(guī)模反應(yīng)的收率有所提高且對映選擇性不變，這為擴(kuò)大化生產(chǎn)提供了依據(jù)。此外，產(chǎn)物3an在MeOTf的乙腈溶液中反應(yīng)一段時(shí)間后，加入DBU和H₂O可以79%的收率得到手性γ-烷基羧酸5。5和BH₃-THF反應(yīng)的產(chǎn)物經(jīng)H₂O₂/NaOH氧化可生成手性二醇。手性二醇發(fā)生甲磺?；磻?yīng)的產(chǎn)物與芐胺反應(yīng)，能以64％的收率得到哌啶6。最后，Pd(OH)₂/C選擇性脫去6的N-芐基保護(hù)基，生成的產(chǎn)物在HATU的作用下可與N-乙酰基哌啶甲酸發(fā)生酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，能以42％的收率得到速激肽受體拮抗劑4。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.） 

2. Cu-/NHC共催化靛紅衍生的烯醛的不對稱環(huán)加成反應(yīng)

3,3'-螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和具有藥理活性的化合物中，因此，該類化合物的合成引起化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，但該類化合物的合成仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。NHC催化可通過極性反轉(zhuǎn)策略實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的合成，是有機(jī)合成中強(qiáng)有力的合成策略之一。2016年，Enders課題組成功的實(shí)現(xiàn)了NHC催化靛紅衍生的烯醛的不對稱[3+4]環(huán)加成反應(yīng)，可以合成一系列高對映選擇性的螺環(huán)吲哚化合物（Scheme 1a）。隨后，出現(xiàn)了許多類似的NHC催化的不對稱[3+n]環(huán)加成反應(yīng)用于構(gòu)建螺環(huán)吲哚化合物的報(bào)道。

金屬和NHC協(xié)同催化可極大地豐富NHC催化體系，但NHC作為配體與過渡金屬之間的強(qiáng)相互作用易導(dǎo)致其中一種或兩種催化劑失活。隨著時(shí)代的發(fā)展，目前已經(jīng)有一些課題組找到了解決方法，并報(bào)道了一些關(guān)于Pd-/NHC，Ru-/NHC或Cu-/NHC共催化的不對稱反應(yīng)（Scheme 1b）。最近，Cu-催化的經(jīng)歷Cu-烯丙二烯中間體的不對稱炔丙基取代反應(yīng)取得了重大的進(jìn)展。此外，乙炔基乙烯碳酸酯和乙炔基苯并噁嗪酮發(fā)生脫羧反應(yīng)生成的親核試劑/Cu-烯丙二烯雙功能中間體可進(jìn)一步發(fā)生不對稱環(huán)化反應(yīng)。受到上述Cu-/ Lewis堿共催化的成功報(bào)道的啟發(fā)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱和宋琎團(tuán)隊(duì)開發(fā)了Cu-/NHC共催化靛紅衍生的烯醛與乙炔基乙烯碳酸酯或乙炔基苯并噁嗪酮不對稱環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列螺環(huán)氧化吲哚化合物（Scheme 1c）。 

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

首先，作者以靛紅衍生的烯醛1a和乙炔基乙烯碳酸酯2a為模板底物，通過對催化劑、溶劑、溫度等反應(yīng)條件的反復(fù)篩選，確定最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1）：5 mol%Cu(CH₃CN)₄PF₆和NHC催化劑3d為共催化劑，1 equiv NEt₃為堿，PhF為溶劑，在10 ℃條件下反應(yīng)36 h，能以75%的收率、99%的對映選擇性以及>95:5的非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。各種N-Me、N-Et、N-Bn、N-Ph取代以及各種5-，6-和7-位芳基取代的靛紅衍生的烯醛均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。同時(shí)，各種對位或間位取代以及2-萘基取代的乙炔基乙烯碳酸酯具有良好的耐受性，能以中等良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，4a的絕對構(gòu)型通過單晶確定。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

此外，NHC/Cu-共催化體系可用于靛紅衍生的烯醛與乙炔基苯并噁嗪酮的不對稱[3+4]環(huán)加成反應(yīng)，構(gòu)建螺苯并氮雜卓酮骨架。作者對該反應(yīng)條件進(jìn)行了簡單的篩選，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件。然后，作者在最優(yōu)反應(yīng)條件下對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 3）。各種N-取代的靛紅衍生的烯醛均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，但其非對映選擇性不太好。同時(shí)，各種芳環(huán)取代的靛紅衍生的烯醛具有良好的耐受性，能以良好至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和良好的非對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外，各種乙炔基苯并噁嗪酮均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，6a的絕對構(gòu)型通過單晶確定。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者推測可能的機(jī)理（Figure 1）：堿性條件下，Cu(CH₃CN)₄PF₆ 和NHC催化劑3d生成的CuI/NHC-3d絡(luò)合物會與2a的炔基相連生成中間體I。I依次發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，生成Cu-烯丙二烯中間體III（或III'）。同時(shí)，NHC-3d與烯醛1a反應(yīng)生成的NHC-烯醇化物IV會與III反應(yīng)生成中間體VI。最后，VI依次發(fā)生O-酰化環(huán)化反應(yīng)和質(zhì)子化反應(yīng)生成產(chǎn)物4a，同時(shí)催化劑再生。[3+4]環(huán)加成反應(yīng)同樣經(jīng)歷相同的反應(yīng)過程：5a發(fā)生不對稱偶聯(lián)反應(yīng)生成的Cu-烯丙二烯中間體VIII與烯醇化物V反應(yīng)生成中間體IX（Figure 2）。然后，IX依次發(fā)生O-?；h(huán)化反應(yīng)和質(zhì)子化反應(yīng)生成產(chǎn)物6a，同時(shí)催化劑再生。 

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱和汪普生團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Pd-催化烯丙基醚的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)，能以中等至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列官能團(tuán)化的手性2-?；溥蝾惢衔?。同時(shí)，得到的產(chǎn)物可用于速激肽受體拮抗劑的合成。此外，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱和宋琎團(tuán)隊(duì)開發(fā)了Cu-/NHC共催化靛紅衍生的烯醛與乙炔基乙烯碳酸酯或乙炔基苯并噁嗪酮不對稱[3+3]或[3+4]環(huán)化反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列螺環(huán)氧化吲哚化合物。

撰稿人：暖冬