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虎皮楠屬生物堿（Figure 1）具有結構復雜性并表現(xiàn)出廣泛的生物活性如抗癌和抗氧化活性，并且可以促進神經(jīng)生長因子和血管舒張，引起了合成界的廣泛關注。從生源途徑來看，這類天然產(chǎn)物大多數(shù)源自daphniphylline (1)-型骨架。Heathcock課題組提出的關于該類生物堿的生物合成途徑促進了其仿生合成的發(fā)展，至今已有超過20個課題組對虎皮楠屬生物堿母核結構的合成做出了重大努力。截至目前，化學家們已經(jīng)完成了虎皮楠屬家族其他成員如daphmanidin E（7）、calyciphylline N（8）、longeracinphyllin A（9）、himalensine（10）、daphnilongeranin B（11）和daphenylline（12）的全合成。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)是由中科院昆明植物所郝小江課題組于2009年從D. longeracemosum果實中分離出的虎皮楠屬生物堿，其母核結構中含有苯環(huán)。最近，李昂、Fukuyama和翟宏斌等課題組完成了這種具有挑戰(zhàn)性的籠狀結構天然產(chǎn)物的全合成（Figure 2）。近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院邱發(fā)洋課題組以(S)-香芹酮為原料完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成，該成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902268）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)的逆合成分析（Figure 3）：daphenylline (12)的DF環(huán)可以由醛13通過Friedel-Crafts型串聯(lián)反應構建，13中的乙烯基由相應的Suzuki偶聯(lián)引入；具有挑戰(zhàn)性的芳環(huán)部分可以通過Robinson環(huán)化以及氧化芳構化來構建，逆推至1,6-二羰基化合物15；1,6-二羰基片段可以通過16進行臭氧分解得到，而16則可以由17通過連續(xù)的酰胺環(huán)化和Diels-Alder環(huán)加成來組裝；中間體17可以由(S)-香芹酮合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線（Scheme 1）：首先，(S)-香芹酮（18）經(jīng)烯丙基氯化后，與NaN₃進行親核取代得到19（80%），再與乙烯基格氏試劑進行1,2-加成，然后其疊氮基經(jīng)Staudinger反應得到伯胺20（75%），用丙烯酰氯/Et₃N?；玫奖０?/span>17（88%）。隨后，作者研究了Lewis酸催化的S_N1'酰胺環(huán)化。受賈彥興課題組關于Mg(ClO₄)₂-催化的分子內烯丙基胺化的研究啟發(fā)，作者用催化量的Mg(ClO₄)₂在CH3CN中將丙烯酰胺17進行S_N1'酰胺環(huán)化得到21（85%），其他催化劑如p-TsOH和PdCl₂(CH₃CN)₂也起作用，但Mg(ClO₄)₂效果最佳。接下來，作者嘗試了誘導串聯(lián)酰胺環(huán)化/ Diels-Alder環(huán)加成等反應，結果均不理想。由于酰胺存在阻轉異構現(xiàn)象，其中丙烯酰基指向外面的結構在熱力學上更穩(wěn)定，作者認為加熱才能發(fā)生分子內Diels-Alder反應。因此，作者將化合物21在封管中于200 ℃加熱3天順利得到環(huán)加成產(chǎn)物22（85%）。受李昂和Dixon等人工作的啟發(fā)，作者用Crabtree催化劑對環(huán)外烯烴進行氫化以優(yōu)異的面選擇性得到化合物16（88%），經(jīng)臭氧裂解得到酮醛15（92%），然后通過Noyori開發(fā)的方法對羰基醛進行化學選擇性保護得到適合Robinson環(huán)化的中間體23（98%）。在LDA存在下，將化合物23 與Stork-Ganem試劑（甲基三甲基甲硅烷基乙烯基酮）進行Michael加成得到α-甲硅烷基酮后，不經(jīng)純化直接將粗品用KOH/MeOH脫除TMS得到24（95%）。在研究1,5-二酮24的aldol縮合中，作者發(fā)現(xiàn)該反應會產(chǎn)生少量芳構化產(chǎn)物，并且純化后的中間體24進行Robinson環(huán)化效果更好。然而，上述副反應促使作者探索了串聯(lián)Robinson環(huán)化/芳構化過程。經(jīng)過多次嘗試，作者發(fā)現(xiàn)當用新鮮制備的NaOMe/MeOH溶液處理24可以中等收率得到苯酚25（65%）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到芳環(huán)母核后，作者將注意力集中于用Friedel-Crafts型串聯(lián)環(huán)化構建DF環(huán)（Scheme 2）。作者首先在苯酚25中引入離去基團（OTf），然后與乙烯基硼酸鹽進行Suzuki偶聯(lián)并脫除縮醛保護基得到所需的醛13（90%，三步）。隨后，作者嘗試了設計的串聯(lián)反應，然而在各種條件（BF₃·Et₂O、Et₂AlCl、TiCl₄和p-TsOH）下，均未得到預期的Friedel-Crafts環(huán)化產(chǎn)物。因此，作者試圖通過改變Suzuki偶聯(lián)和Friedel-Crafts環(huán)化的順序來構建daphenylline的骨架。然后，作者用MeI/NaH將苯酚25保護成甲醚后，將乙縮醛水解得到醛26（88%），再經(jīng)Pinnick氧化得到羧酸27（93%）。在曹小平課題組研究工作的啟發(fā)下，作者先后用亞硫酰氯和AlCl₃處理27實現(xiàn)了“一鍋”法分子內Friedel-Crafts?；兔摷谆?。受二乙烯醇的Nazarov-型電環(huán)化的啟發(fā)，作者認為直接還原29可能導致脫水性Nazarov-型電環(huán)化或分子內Friedel–Crafts烷基化。在進行Suzuki偶聯(lián)后，作者通過翟宏斌課題組報道的條件得到了產(chǎn)物29，并用NaBH₄還原酮29，然后在55 ℃甲苯中用p-TsOH處理其粗品得到預期的Nazarov-型電環(huán)化產(chǎn)物30（82%），其新生成手性中心的構型通過光譜分析進行了確認。最后，作者用H₂-Pd/C還原雙鍵，然后還原內酰胺部分以78%的產(chǎn)率得到(-)-daphenylline（12），其光譜數(shù)據(jù)和物理性質與報道的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)完全一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：邱發(fā)洋課題組利用(S)-香芹酮為起始原料經(jīng)19步以7.6%的總產(chǎn)率完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成。其合成特征在于利用Mg(ClO₄)₂-催化的分子內酰胺環(huán)化和Diels-Alder環(huán)加成構建橋聯(lián)四環(huán)片段，通過串聯(lián)的Robinson環(huán)化及氧化芳構化構建具有挑戰(zhàn)性的芳環(huán)部分，以及分子內Friedel-Crafts 酰化和Nazarov-型環(huán)化構建DF環(huán)。此外，作者開發(fā)的中間體16（克級規(guī)模）還是合成其他calyciphylline A-型生物堿的通用中間體，為虎皮楠屬生物堿的多樣性合成打下了堅實的基礎。

撰稿人：爽爽的朝陽