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手性胺是光學(xué)活性物質(zhì)、藥物分子和配體等多功能手性分子中的重要結(jié)構(gòu)單元（Scheme 1）。在手性胺的諸多合成策略中，亞胺的不對稱催化氫化已成為最實用和最有效的方法之一。在過去的幾十年中，基于Rh，Ru，Ir和Pd等過渡金屬的催化劑已廣泛用于各種亞胺的不對稱氫化，且反應(yīng)產(chǎn)率良好，但由于過渡金屬昂貴的價格，大大限制了其廣泛應(yīng)用。所以，有機合成化學(xué)家更加關(guān)注于開發(fā)價格低廉的過渡金屬催化劑，盡管這些過渡金屬催化劑具有優(yōu)異的對映選擇性和產(chǎn)率，但仍存在明顯的不足，特別是在催化效率上，所報道的文獻中，底物與催化劑的質(zhì)量比值(S/C)大都小于1000，這也大大限制了它們在工業(yè)規(guī)模的不對稱催化氫化中的應(yīng)用。因此開發(fā)高效低廉的不對稱氫化催化劑顯得十分重要。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以（E）-2-甲基-N-（1-苯基亞乙基）丙烷-2-磺酰胺（1a）作為標(biāo)準(zhǔn)底物，在H2（50 bar），50 ℃和三氟乙醇（TFE）的反應(yīng)條件下，考察了許多手性二膦配體（Table 1）?？梢钥闯觯?dāng)使用軸向手性配體(S)-BINAP和(S)-SegPhos時，其具有中等催化效率和低對映選擇性，與(S)-SegPhos相比，含有高度取代苯環(huán)的(S)-DTBM-SegPhos顯示出更優(yōu)異的催化活性和對映選擇性，富電子的配體(Rc，Sp)-DuanPhos具有99%的轉(zhuǎn)化率但ee值僅為78%。而(R，R)-QuinoxP*作為配體時，反應(yīng)能以99%的產(chǎn)率和97％ee值生成相應(yīng)產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對亞胺底物的適用范圍進行了考察（Table 2）。結(jié)果表明，當(dāng)給電子取代基或吸電子取代基存在于2-，3-或4-位時（2b -p），反應(yīng)均能以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外，無論是二取代底物，苯并環(huán)底物還是呋喃基或萘基取代的底物，均能以良好至優(yōu)異的對映選擇性得到產(chǎn)物（2v-y，1ad，1ae）。接著，作者考察了帶有不同烷基的底物，當(dāng)甲基被乙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)戊基等烷基取代時，反應(yīng)也能以高轉(zhuǎn)化率和優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物（2z-ac）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了進一步擴展底物的適用范圍，作者考察了帶有甲基或苯基的環(huán)狀N-磺酰亞胺底物（Table 3）。在H2（1 bar）和0.5 mol％催化劑負載量的條件下，無論是五元環(huán)狀底物還是含氧或氮的六元環(huán)狀底物，反應(yīng)均能以優(yōu)異的產(chǎn)率和ee值生成相應(yīng)產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，作者用AlCl3脫除2a和2g的tBu-磺?；?，以優(yōu)異的產(chǎn)率分別得到手性胺3a和3g，且沒有ee值損失（Scheme 2），這些手性胺可進一步轉(zhuǎn)化為各種手性藥物和生物活性化合物，如Fendiline（芬地林），IDH1抑制劑，NPS R568和Rivastigmine（卡巴拉汀）等。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者利用1H NMR研究了(R，R)-QuinoxP*與Ni(OAc)2.4H2O在d3-TFE中的配位行為（Figure 1）。結(jié)果表明，Ni鹽與其配合物之間存在配位平衡，以2/1和1/1的比例（配體/Ni鹽）形成的主要配合物分別為4和5（Scheme 3）。
根據(jù)上述配位行為，作者研究了Ni(OAc)2.4H2O與(R，R)-QuinoxP*的配位比例變化對不對稱氫化的影響。結(jié)果表明，過量的Ni鹽能夠促進活性Ni配合物5的形成，從而提高氫化效率。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了考察反應(yīng)體系的催化效率，作者研究了底物1a，1c及1af在低催化劑負載量，無水Ni(OAc)2 及20/1（Ni鹽與配體）的條件下的氫化。1a在S/C=1000條件下，以92％的產(chǎn)率和97％的ee值得到產(chǎn)物（Scheme 4a）。在S/C=3000的條件下反應(yīng)48 h，1c以97％ee值完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)產(chǎn)物（Scheme 4b）。而在低催化劑負載量（0.0095 mol％，S/C = 10500）的存在下，環(huán)狀底物1af實現(xiàn)了完全氫化，且以93％ee值得到產(chǎn)物2af（Scheme 4c）。結(jié)果表明，該反應(yīng)在低催化劑負載量的條件下可高效催化反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了研究不對稱氫化的反應(yīng)機理，作者進行了氘代實驗，在40 bar的D2條件下，結(jié)果顯示氘添加到前手性碳上（Scheme 5）。該結(jié)果表明，Ni-催化的反應(yīng)機理類似于Pd-催化亞胺不對稱氫化的反應(yīng)機理。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于氘代實驗，作者用C1作為活性催化劑，計算并研究了1a氫化的催化循環(huán)機理的可行性（Scheme 6）。首先，催化劑C1通過其前手性平面與底物1a配位形成R1或S1，R1中的Ni-H和C=N鍵的共面取向有利于氫化物轉(zhuǎn)移，而含有六元環(huán)的S1比R1稍微穩(wěn)定，但其反應(yīng)活性顯著降低。由于TS（R）中穩(wěn)定的分子內(nèi)相互作用，導(dǎo)致競爭性過渡態(tài)TS(R)和TS（S）之間存在5.0 kcal/mol的自由能差異。此外，TS（R）中催化劑和底物之間的弱吸引相互作用也有助于催化活性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組開發(fā)了Ni-催化N-磺酰亞胺不對稱氫化的合成新策略，為合成手性胺提供了新途徑。該反應(yīng)具有高催化效率（S/C高達10500）和優(yōu)異的對映選擇性且底物適用范圍廣，極大地推動了不對稱氫化的快速發(fā)展。
撰稿人：Effie小迷弟
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