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(+)-Sarain A（1）于1986年從一種海綿Reniera sarai中提取出，并被證明具有抗腫瘤、抗菌、殺蟲和抗氧化活性。近年來，Overman課題組（2006）、Fukuyama課題組（2015）等分別報(bào)道了(+)-Sarain A的全合成，但作者別出心裁，將注意力放在其獨(dú)特的四環(huán)骨架（2）上。作者設(shè)想通過8和9的Diels-Alder反應(yīng)和Ireland-Claisen重排構(gòu)建立體化學(xué)中心6，并引入疊氮構(gòu)建氮雜環(huán)丙烷中間體5，通過氮的親核開環(huán)構(gòu)建骨架中的二氮雜三環(huán)十一烷核心（4），再引入烯基側(cè)鏈進(jìn)行RCM反應(yīng)構(gòu)建骨架中的十三元大環(huán)（2）（Scheme 1）。

圖源：Org. Lett.

合成路線始于對逆合成分析中Diels-Alder反應(yīng)的兩個(gè)底物的制備（Scheme 2）。用二氧化錳氧化烯丙醇10，以70%的產(chǎn)率得到烯基醛11，再用TBSOTf和Et₃N處理得到二烯8，產(chǎn)率為80%。接下來，作者將酯12用堿水解得到酸13，其與樟腦磺酸的手性助劑14通過EDC/DMAP進(jìn)行偶聯(lián)，以兩步收率61%得到親雙烯體底物9，9與8在甲苯中回流，發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，以66%的產(chǎn)率和12:1的dr選擇性得到環(huán)己烯產(chǎn)物15。值得一提的是，Lewis酸（Et₂AlCl, AlCl₃, Sc(OTf)₃等）不能引發(fā)這一D-A反應(yīng)，因?yàn)?/span>8的硅基部分對Lewis酸敏感。用四氫鋁鋰處理15脫除手性助劑X和TBS保護(hù)基并還原羰基，再用TBSCl選擇性保護(hù)伯醇得到16。16與酸17通過Mitsunobu反應(yīng)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的酯化反應(yīng)得到酯7，再在KHMDS / TMSCl / Et₃N條件下在-78 ℃發(fā)生Ireland-Claisen重排，以91%的產(chǎn)率和3:2的dr選擇性得到羧酸18，接著通過Barton的一鍋法脫羧法得到關(guān)鍵中間體官能化環(huán)己烯20，產(chǎn)率為72%。

圖源：Org. Lett.

從20出發(fā)，作者開始構(gòu)建(+)-Sarain A的二氮雜三環(huán)十一烷核心骨架（Scheme 3）。用TBAF脫除20的硅保護(hù)基，再通過甲磺酰化和親核取代以總產(chǎn)率67%得到腈21，其通過DIBAL-H和NaBH₄的連續(xù)還原得到醇22，兩步收率為90%；再使用PPTS和TBSCl將22的MOM保護(hù)基轉(zhuǎn)為TBS保護(hù)基得到23。23在m-CPBA作用下發(fā)生環(huán)氧化，收率為90%；再用Me₂AlCN對環(huán)氧化物進(jìn)行開環(huán)和取代，最后通過Martin試劑脫水得到烯基腈24，兩步總產(chǎn)率為72%。用TBAF處理24脫去硅保護(hù)基，再通過甲磺?；童B氮取代，以高收率得到關(guān)鍵中間體二疊氮化物6。在o-DCB中加熱到180 ℃，6消去一分子氮?dú)獍l(fā)生氮雜環(huán)丙烷化，以36%的產(chǎn)率得到25，同時(shí)有41%的四唑產(chǎn)物26生成。分離得到25后，用三苯基膦還原另一個(gè)疊氮基團(tuán)得到伯胺，再在CeCl₃催化下分子內(nèi)親核進(jìn)攻打開氮雜三元環(huán)得到二氮雜三環(huán)十一烷4，兩步總收率為67%。

圖源：Org. Lett.

得到關(guān)鍵骨架4后，作者著手完成分子中的十三元大環(huán)（Scheme 4）。使用對甲苯磺酰氯處理4，可得到兩種單保護(hù)產(chǎn)物27a（44%）和27b（41%），后者可通過Li/萘復(fù)原為4。27a通過溫和的催化氫化脫去芐基保護(hù)基，以81%的產(chǎn)率得到醇28，其與醛29進(jìn)行還原胺化得到氮上帶端烯側(cè)鏈的胺30，產(chǎn)率為89%。30的羥基通過DMP氧化和Wittig亞甲基化得到二烯3；3再在Grubbs I催化劑作用下進(jìn)行RCM反應(yīng)，產(chǎn)率為79%，最后以75%的產(chǎn)率氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物2.

圖源：Org. Lett.

總結(jié)：秦勇教授課題組完成了(+)-Sarain A的核心骨架4的不對稱合成，其關(guān)鍵步驟是通過疊氮化物構(gòu)建氮雜環(huán)丙烷并進(jìn)行分子內(nèi)親核開環(huán)得到二氮雜三環(huán)十一烷骨架。同時(shí)，通過Ireland-Claisen重排構(gòu)建手性中心和RCM構(gòu)建大環(huán)的步驟也可圈可點(diǎn)。該項(xiàng)研究或?qū)?/span>Sarain A一系天然產(chǎn)物的全合成提供新的思路。

撰稿人：吳強(qiáng)