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過渡金屬催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)asymmetric allylic alkylation（AAA 反應(yīng)）是一類非常重要非常強大的不對稱構(gòu)建碳碳鍵的反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物及活性分子的合成中。而非蛋白質(zhì)類光學(xué)活性α，α-二取代的α-氨基酸是有機合成和藥物研發(fā)中一類非常重要的有機合成中間體。盡管過渡金屬催化的不對稱反應(yīng)已經(jīng)取得了十足的進展，但利用過渡金屬對于小分子肽類的選擇性衍生化依然沒有報道，這可能是由于：1）反應(yīng)條件比較苛刻；2）肽的位阻的影響；3）肽中多個反應(yīng)位點的干擾。 

圖 1   雙金屬催化的氨基酸或者小分子肽類的衍生化

如圖1所示，張萬斌課題組希望從氨基酸或者小分子肽衍生的亞胺化合物出發(fā)，通過堿性條件下和銅催化劑作用，形成含氮的次甲基葉立德，接著和從烯丙基醋酸酯產(chǎn)生的烯丙基鈀物種發(fā)生反應(yīng)，在羰基的α-位發(fā)生烯丙基化反應(yīng)。其中的N，O-雙齒配位的金屬雜五元環(huán)非常關(guān)鍵，其剛性結(jié)構(gòu)可能會促進手性的誘導(dǎo)，并且，該五元環(huán)可以原位產(chǎn)生，對手性決定步驟具有正向的影響。

圖 2   反應(yīng)條件的篩選

接著，作者以肉桂基醋酸酯1a和氨基酸叔丁酯的衍生物2a的反應(yīng)為模板反應(yīng)，碳酸銫作堿，THF中反應(yīng)，對鈀和銅的手性配體進行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)，同時選用手性配體L2可以取得優(yōu)秀的產(chǎn)率和ee值（entry 2），而且，鈀和銅兩種催化劑的載量都可以低至1 mol%。

有了最佳反應(yīng)條件，作者對底物進行了擴展，首先是固定2a, 對于烯丙基醋酸酯的擴展，如圖3所示，二十幾個底物都取得了良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的ee值，其中底物中烷基、烷氧基、鹵素、硝基、萘基、呋喃等都可以兼容，當(dāng)其中的R2為苯基時，反應(yīng)仍然能以88%的收率和95%的ee值得到產(chǎn)物（entry 21）。

 圖 3   烯丙基醋酸酯底物的擴展

接著，作者對亞胺底物2a中羰基α-位的烷基和氨基酸中的酯基進行了擴展，如圖4所示，十幾個底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下也都能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性得到烯丙基化產(chǎn)物4。

 圖 4   亞胺底物2a的擴展

作者還從亞胺化合物2n出發(fā)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下連續(xù)兩次在酯羰基的α-位烷基化，立體選擇性地裝上了烯丙基和肉桂基取代基，產(chǎn)率61%, ee值96%。

                                                                                                                  圖 5  連續(xù)兩次的烯丙基化

除了氨基酸，作者還對小分子肽類底物進行了考察，在2 mol%的鈀和銅催化劑條件下，一系列二肽（7a-7b, 8a-8e），三肽（8f-8g）甚至四肽（8h）都能在連接亞胺的羰基α-位立體選擇性地裝上肉桂基，產(chǎn)率良好，dr選擇性基本都大于20:1。

 圖 6   肽類底物的烯丙基化

作者還從甘氨酸芐酯的亞胺衍生物2o出發(fā)，和烯丙基醋酸酯1v在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生第一次烯丙基化反應(yīng)，以優(yōu)秀的產(chǎn)率和選擇性得到化合物9，處理之后和甘氨酸繼續(xù)縮合，總共四步制成新的亞胺化合物10，第二次烯丙基化得到化合物11，產(chǎn)率依然高達92%，重復(fù)四步處理之后得到三肽化合物的亞胺衍生物12，第三次烯丙基化，還能以高收率和高選擇性得到化合物13，體現(xiàn)了該反應(yīng)良好的官能團兼容性。

 圖 7   三次不對稱烯丙基化反應(yīng)合成新型的三肽

總結(jié)：張萬斌課題組利用鈀和銅雙金屬催化模式，經(jīng)N，O-雙齒配位的金屬雜五元環(huán)次甲基葉立德中間體，高位點選擇性、高立體選擇性地在氨基酸或者小分子肽的羰基α-位烯丙基化，為α，α-二烷基化的氨基酸的合成提供了簡便的方法，該反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率和選擇性都非常優(yōu)秀，對小分子肽的不對稱衍生化具有重要意義。