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在不對(duì)稱催化過程中，實(shí)現(xiàn)具有多個(gè)活性位點(diǎn)的選擇性活化和對(duì)反應(yīng)物的官能化一直是具有很大挑戰(zhàn)性的工作。而不飽和羰基化合物具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)作為潛在的合成子被廣泛的應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成中并受到有機(jī)合成化學(xué)家的青睞。環(huán)狀α,β-不飽和酮在胺類有機(jī)催化劑作用下可形成A1-A4幾種中間體并分別實(shí)現(xiàn)不同位置的官能化。其中，具有挑戰(zhàn)性的是選擇性的實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端γ’位而不是γ位的活化，同時(shí)達(dá)到高水平的立體化學(xué)控制。因此，葉金星課題組首次報(bào)道了γ’位選擇性活化環(huán)狀不飽和酮與3-取代馬來(lái)酰亞胺的[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應(yīng)構(gòu)建含季碳手性中心化合物的最新進(jìn)展。

圖1. 環(huán)狀不飽和酮與有機(jī)催化劑形成亞胺離子與二烯胺中間體

經(jīng)過對(duì)親二烯體的篩選，作者選取了3-甲基-馬來(lái)酰亞胺3a與3-甲基-環(huán)戊烯酮2a作為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化，并得到γ’位官能化同時(shí)在3-甲基-馬來(lái)酰亞胺3a的C3位置產(chǎn)生一個(gè)季碳手性中心的產(chǎn)物4a。經(jīng)過對(duì)伯胺類催化劑、苯甲酸類添加物、溶劑和溫度的優(yōu)化得到了最優(yōu)反應(yīng)條件：以20 mol% 1c作催化劑、添加40 mol%苯甲酸，甲苯作溶劑在40 ^oC下可以得到優(yōu)秀的非對(duì)映-/對(duì)映選擇性產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 反應(yīng)條件的優(yōu)化

得到最優(yōu)條件后，緊接著考察反應(yīng)底物的普適性，可以看到，在環(huán)狀不飽和酮的3-位和馬來(lái)酰亞胺的3-位各種取代基團(tuán)（包括甲基、芳基和苯乙烯基等）均能得到90% - > 99%以上的對(duì)映選擇性；同時(shí)，N上的取代基也可以是氫、甲基或芳基而不影響反應(yīng)的ee值，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)也經(jīng)X-射線單晶分析確定（圖3）。

圖3. 底物的擴(kuò)展1

令人驚訝的是，對(duì)于2-環(huán)戊烯酮與3-取代馬來(lái)酰亞胺的反應(yīng)得到β-取代的環(huán)戊烯酮產(chǎn)物5而不是γ’位取代2-環(huán)戊烯酮的產(chǎn)物5’，同時(shí)在C3位形成季碳手性中心。對(duì)于馬來(lái)酰亞胺3位取代和N上取代基的考察發(fā)現(xiàn)，均能保持95%-98%的ee值和87%-93%的收率（圖4）。

圖4. 2-環(huán)戊烯酮與3-取代馬來(lái)酰亞胺的底物擴(kuò)展

最后，作者經(jīng)過對(duì)反應(yīng)過程的DFT計(jì)算并提出可能的反應(yīng)機(jī)理：首先，反應(yīng)底物在催化劑作用下經(jīng)[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應(yīng)形成中間體I1，然后I1經(jīng)質(zhì)子化形成中間體I2，I2進(jìn)一步質(zhì)子化得到I3，I3與I2或I4處于平衡轉(zhuǎn)化過程，最終由β位質(zhì)子化生成中間體I5，I5經(jīng)水解得到目的產(chǎn)物5a。

圖5. 可能的反應(yīng)機(jī)理

總結(jié)

葉金星課題組實(shí)現(xiàn)了有機(jī)催化環(huán)狀不飽和酮與3-取代馬來(lái)酰亞胺經(jīng)[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應(yīng)的γ’位選擇性活化。該方法以高的收率和非常優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到環(huán)狀不飽和酮C4鄰位為手性季碳中心的3,4-二取代環(huán)狀不飽和酮化合物，同時(shí)實(shí)現(xiàn)環(huán)狀不飽和酮C3鄰位含手性季碳中心化合物的構(gòu)建。