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二聚環(huán)色胺生物堿（Bis(cyclotryptamine)）具有多稠合/橋環(huán)骨架以及多達四個連續(xù)的立體中心，其中包括鄰位季碳手性中心。自1888年分離得到臘梅堿至今，人類對于二聚環(huán)色胺類生物堿的研究持續(xù)了137年之久。這一家族分子結構與活性吸引著全球科學家的廣泛關注。Psychotriadine (1) 是其中一類具有哌啶并吲哚啉類別的生物堿（圖1a中的A–B–C環(huán)系）。2020年，Garg及其同事采用基于對稱性的策略，以固相光脫羰反應作為關鍵步驟，實現(xiàn)了(±)- psychotriadine的15步全合成。然而圍繞這一分子仍有以下待為解決的問題：

(a) 天然產(chǎn)物psychotriadine的絕對構型是什么？

(b) 其生源合成推定的類似物tetrahydropsychotriadine是否存在，我們能否在分離之前實現(xiàn)全合成？

(c) 這些化合物具有怎樣的生物學功能？

(d) 是否可發(fā)展基于非對稱設計的合成新策略，對于Psychotriadine具有的相鄰全碳季碳手性中心以及兩個脒基結構凝聚起來的6/5/6/6/5/6稠環(huán)結構實現(xiàn)簡潔高效不對稱的全合成。

圖1 代表性的二聚環(huán)色胺生物堿

天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的不對稱全合成

合成從商業(yè)可得的化合物6出發(fā)，經(jīng)過不對稱的Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排（MECR）得到氧化吲哚8，再經(jīng)脫保護和Ti(IV)介導的親核環(huán)化反應構建目標分子中的A-B-C三環(huán)體系得到化合物9。臭氧切斷以及隨后的Fischer吲哚化/Plancher重排反應轉化為所需的五環(huán)骨架化合物3。經(jīng)過簡單的三步官能團轉化得到五環(huán)化合物10。作者實現(xiàn)了一個分子內氯代立體選擇性骨架遷移（skeletal hopping）的串聯(lián)轉化。作者推測反應經(jīng)由形成的11a（作為內部Cl⁺源）進行吲哚去芳構化得到11b，隨后發(fā)生質子轉移，亞胺被MeNH基團捕獲得到11c，最后通過11d進行立體專一性的環(huán)收縮，以72%的收率得到產(chǎn)物(-)-psychotriadine (1, 90% ee)。C3和C3'的S,S構型通過X射線晶體學得以驗證。至此，作者僅用12步（LLS）即可實現(xiàn) (–)-psychotriadine (1)的對映選擇性全合成（256 mg），為后續(xù)的生物學研究奠定了物質基礎。

同時，基于生物合成的分析，作者推定tetrahydro-psychotriadine (2) 應該是天然產(chǎn)物1的同系物，并成功利用DIBAL-H還原以39%的收率得到了所需的tetrahydro-psychotriadine (2)，其結構也得到了X射線晶體學驗證。在此基礎上，作者發(fā)現(xiàn)化合物2在乙酸水溶液中加熱過夜后可轉化為 (+)-calycanthine (26)，為說明2作為二聚環(huán)色胺生物堿家族生物同系物提供了結構轉化關聯(lián)的依據(jù)。

Scheme 1 天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的不對稱全合成

作用靶點與生物學功能解析

實現(xiàn)天然產(chǎn)物全合成并非研究的終點，作者對這些天然產(chǎn)物及其類似物的生物功能深感興趣。膽固醇代謝紊亂和神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病（AD）密切相關。LXR-ABCA1/APOE通路是連接AD中膽固醇代謝、Aβ病理和神經(jīng)炎癥的核心樞紐，使得LXR成為AD藥物開發(fā)的潛在靶點。基于上述機制，作者通過表面等離子共振（SPR）技術篩選了所有合成中間體。其中，化合物10及S-10對兩種LXR亞型均表現(xiàn)出最佳的結合能力，對LXRα的K_D值分別為1.22 μM (S-10) 和 2.56 μM (10)，對LXRβ的K_D值分別為0.79 μM (S-10) 和 2.74 μM (10)。此外，熒光素酶報告基因實驗表明，這兩種化合物能夠激活LXRα和LXRβ的轉錄活性。為評估化合物對AD的潛在治療作用，作者在小鼠小膠質細胞BV-2細胞中進行了研究。結果表明，化合物S-10和10能顯著提高ABCA1和APOE的mRNA和蛋白水平。而且S-10和10對APOE mRNA和蛋白水平的上調作用顯著高于陽性對照（T0 = T0901317；見scheme 3E和3F），展現(xiàn)了它們作為先導化合物開發(fā)的潛力。

Scheme 2 作用靶點與生物學功能解析

綜上所述，作者僅需12步即可高效完成256毫克天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的對映選擇性全合成，通過X射線晶體學分析確定了絕對構型，為解析天然psychotriadine的構型提供了關鍵依據(jù)。此外，其研究還進一步通過立體選擇性還原合成了生物同源物tetrahydro-psychotriadine，證實了同系物的可及性和生源假說。在尚未被研究過的生物學活性方面，研究發(fā)現(xiàn)合成中間體S-10與10能夠作為高效的肝X受體（LXRs）激動劑，顯著上調ABCA1和APOE的蛋白表達水平，展現(xiàn)出作為阿爾茨海默癥治療藥物先導化合物的良好潛力。

本文的第一完成單位是中國海洋大學醫(yī)藥學院，通訊作者徐濤教授是國家“海外高層次人才”，國家優(yōu)青基金獲得者。文章共同第一作者是醫(yī)藥學院博士生楊慶星和歐陽晗依以及醫(yī)藥學院畢業(yè)生于海勇博士，碩士生李法順也參與了論文的相關研究。

課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/tao_XU