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手性四氫呋喃結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。1,5-二烯烴及其衍生物的氧化環(huán)化是高效合成手性四氫呋喃結(jié)構(gòu)的重要方法，已有多種不對稱合成策略被報(bào)道，反應(yīng)可得到順式-2,5-二取代四氫呋喃二醇結(jié)構(gòu)。然而，關(guān)于1,4-二烯烴的氧化環(huán)化以及不對稱反應(yīng)的研究仍然鮮有報(bào)道。

在手性陽離子控制金屬陰離子參與反應(yīng)的不對稱催化策略(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10677)指引下，作者團(tuán)隊(duì)深入開展了不對稱高錳酸鉀氧化反應(yīng)的研究。在前期不對稱氧化羥基化反應(yīng)(ACS catalysis,2021, 11, 15141)以及不對稱雙羥基化反應(yīng)(Org. Chem. Front., 2024,11, 836)研究工作的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)了一類1,4-二烯酸酯的不對稱氧化環(huán)化反應(yīng)，可得到反式-2,5-二取代四氫呋喃結(jié)構(gòu)。本文系統(tǒng)地研究了不同取代類型的1,4-二烯酸酯的高錳酸鉀氧化環(huán)化反應(yīng)，以高對映選擇性獲得了一系列手性四氫呋喃產(chǎn)物（圖1）。

圖1：手性季銨鹽催化的1,4-二烯酸酯的不對稱氧化環(huán)化反應(yīng)

作者之前的研究發(fā)現(xiàn)，丙烯酸酯1a在高錳酸鉀的氧化下以低產(chǎn)率生成雙羥化產(chǎn)物，而在乙酸參與下，雙羥化產(chǎn)物完全被抑制，經(jīng)分離鑒定確定所得產(chǎn)物2a的結(jié)構(gòu)為氧化環(huán)化產(chǎn)物。經(jīng)過對不同的反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑、酸以及添加劑的對比實(shí)驗(yàn)，確定在-20℃下以PhMe作溶劑，5當(dāng)量的AcOH、飽和KF水溶液作添加劑，CN-1為催化劑，為最優(yōu)反應(yīng)條件（表1）。

表1：丙烯酸酯底物1a的氧化環(huán)化條件優(yōu)化^a

在獲得丙烯酸酯類底物的最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者研究了不同的烯丙基取代的丙烯酸酯的氧化環(huán)化反應(yīng)（圖2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，反應(yīng)均可以取得中等產(chǎn)率和良好的ee。值得注意的是，不同Z/E構(gòu)型的底物產(chǎn)生不同立體結(jié)構(gòu)的環(huán)化產(chǎn)物（2h和2i），體現(xiàn)了反應(yīng)的立體專一性。此外，三取代和四取代烯烴底物1j和1m可順利發(fā)生氧化環(huán)化，均以優(yōu)異的立體選擇性得到含有兩個(gè)季碳立體中心的產(chǎn)物。

圖2：丙烯酸酯類底物的氧化環(huán)化

作者也優(yōu)化了不同的β-烷基/芳基取代的烯酸酯底物的氧化環(huán)化反應(yīng)條件，并且進(jìn)行了底物拓展（圖3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，β-芳基烯酸酯底物3與β-烷基烯酸酯底物5可順利發(fā)生氧化環(huán)化反應(yīng)，得到反式-2,5-二取代四氫呋喃產(chǎn)物4和6，反應(yīng)同時(shí)伴隨氧化羥基化產(chǎn)物生成。β-烷基上帶有雜原子取代的烯酸酯底物5也可順利發(fā)生反應(yīng)，得到的產(chǎn)物易于進(jìn)行后續(xù)官能化，為該反應(yīng)的應(yīng)用提供重要支撐。

圖3：β-烷基/芳基烯酸酯底物的底物拓展

為了展示1,4-二烯酸酯的氧化環(huán)化反應(yīng)的合成價(jià)值，作者成功應(yīng)用該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了海洋天然產(chǎn)物trans-oxylipid的形式合成（圖4）。β-烷基烯酸酯進(jìn)行不對稱氧化環(huán)化反應(yīng)收到相應(yīng)的四氫呋喃結(jié)構(gòu)產(chǎn)物ent-6t，經(jīng)過四步衍生化反應(yīng)以60%的收率合成了中間體7。此外，氧化環(huán)化產(chǎn)物6a經(jīng)過三步轉(zhuǎn)化可得到手性酮類化合物8，其與對甲苯磺酰肼反應(yīng)得到腙，通過腙的單晶X射線衍射分析可以確定其絕對構(gòu)型。

圖4：氧化環(huán)化產(chǎn)物衍生化

基于1,5-二烯烴氧化環(huán)化的機(jī)理和研究過程中的觀察結(jié)果，作者提出了1,4-二烯酸酯的氧化環(huán)化反應(yīng)歷程，如圖5所示。在手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，高錳酸根被帶入有機(jī)相，形成[CN⁺][MnO₄^-]離子對。二烯酸酯的缺電子C?C雙鍵首先被立體選擇性氧化，生成對映體富集的環(huán)狀錳（V）酸二酯中間體I，這與在相同手性催化劑存在下氧化羥基化產(chǎn)物得到相同立體選擇性是一致的。在酸的存在下，中間體I進(jìn)一步氧化得到錳（VI）中間體II，通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)對側(cè)鏈烯烴進(jìn)行分子內(nèi)氧化，產(chǎn)生中間體III，然后水解得到氧化環(huán)化產(chǎn)物。中間體II還可以通過競爭性的分子內(nèi)C?H氧化途徑產(chǎn)生氧化羥基化產(chǎn)物，并可以被進(jìn)一步氧化得到雙氧化羥基化產(chǎn)物。

圖 5：反應(yīng)歷程

該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了不同取代類型的1,4-二烯酸酯的不對稱高錳酸鉀氧化環(huán)化反應(yīng)，以高對映選擇性獲得了一系列手性四氫呋喃環(huán)產(chǎn)物。鑒于反式-2,5-二取代四氫呋喃結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中的廣泛存在以及構(gòu)建非相鄰手性中心的挑戰(zhàn)性，該反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中將得到更多應(yīng)用。該反應(yīng)應(yīng)用于手性藥物分子和海洋天然產(chǎn)物高效合成的后續(xù)研究正在開展中。

王超博士，2012年6月畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，獲得理學(xué)博士學(xué)位；之后在新加坡南洋理工大學(xué)、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)開展研究工作；2025年6月加入華僑大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院。主要從事不對稱催化氧化反應(yīng)及手性藥物和生物活性化合物的合成研究。迄今為止，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS catalysis, Org. Chem. Front., Chem. Commun., Org. Lett.等國際期刊上發(fā)表SCI論文20余篇。