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兩個月來，有關國家食藥監(jiān)總局（CFDA）《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》（下稱《意見》）的討論，正在持續(xù)發(fā)酵。

按《意見》要求：對已經批準上市的仿制藥，凡沒有按照與原研藥質量和療效一致的原則審批的，均需開展一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準文號。對2007年以前批準上市的其他仿制藥品和2007年以后批準上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產企業(yè)的相同品種在3年內應完成評價工作。而對通過質量一致性評價的仿制藥，人社部正會同國家衛(wèi)計委制定與原研藥相同的支付標準，按照同一額度來報銷。

仿制藥，是相對有一定專利保護期的“原研藥”而言。隨著專利期結束，各大藥企便可以仿制該藥。作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿制藥在全世界廣泛使用。一般來說，仿制藥只有原研藥價格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價格享受到同等的藥品。

作為全球第二大的醫(yī)藥消費市場，中國目前18.9萬個藥品批準文號中，化學藥有12萬，而其中95%以上為仿制藥。同比例報銷，對行業(yè)無疑是重大利好。但另一方面，在未來的利好兌現(xiàn)前，國內大多數(shù)仿制藥企將不得不迎來大量藥品文號被淘汰的命運。

“這些藥，相當一部分是2006-2007年間，（原國家藥監(jiān)局局長）鄭筱萸在任時申報的品種，部分仿制藥在各方面都存在質量問題?！币竽涿男袠I(yè)人士說。

一旦嚴令執(zhí)行，無疑將對行業(yè)造成重大沖擊?！白罱K還保留下來的藥，或許不到五分之一?！?/span>

這是歷史的補課

制藥行業(yè)里流行這樣一句話：中國人吃的藥連非洲都比不上。因為非洲很多窮國用的是WTO捐贈藥，但中國藥企僅有1%能達到WTO的采購標準。

問題需要追溯到2007年前，中國的藥品審批曾一度出現(xiàn)“大躍進”。為解決國內藥品供應不足的問題，當時的藥監(jiān)局唯“快”至上，審批混亂。在2001年到2006年間，批準了十萬余個藥品批號，許多不應換發(fā)文號或應予撤銷批準文號的藥品獲得了文號，其中6種藥品還是假藥。在全球仿制藥以8%的速度增長時，中國的仿制藥增速是25%。這場大躍進最終以首任國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸玩忽職守、受賄被處以死刑落幕。

據(jù)多位藥企的負責人回憶，當時拿文號極為容易，一些企業(yè)所謂的驗證試驗從沒做過，只是照著模板編造數(shù)據(jù)和報告。

2009年，在一次有兩百多個制藥企業(yè)參與的GMP審計培訓中，培訓者請真實做過驗證工作的企業(yè)代表舉手，結果寥寥無幾。還有一些企業(yè)從未對供應商現(xiàn)場審計，相信了假供應商資質，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，并導致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些藥企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業(yè)生產了9000萬粒重金屬超標空心膠囊，全部通過藥企流入市場。

按國際標準，原輔料的成本應占仿制藥總成本的50%，包材占10%，但國內大部分都達不到，高品質的材料更是寥寥無幾。結果導致，國內仿制藥和歐美采購成本能相差50%?！叭绱司薮蟮牟罹嘧屍髽I(yè)鋌而走險”。

更糟糕的是，因為國內醫(yī)院的招標體系一度“唯低價中標”，導致“劣幣驅逐良幣”現(xiàn)象出現(xiàn)。貴的進口藥和差但是符合標準的國產藥都進入了醫(yī)院，唯獨優(yōu)質的國產藥被淘汰出局。有著三百多年歷史的同仁堂藥業(yè)，在一些地方基藥招標中難以中標，正是因為價格低不過差的國產藥，效果又沒有進口藥那么好。

不過，國家藥品審評中心的一位前評審員也指出，這些都是最極端的例子。“大部分國產藥還是安全有效的，不然我們吃了那么多年，難道都是無效藥嗎？”

重癥不用仿制藥

為保險起見，大部分醫(yī)院的重癥和其他特殊部門現(xiàn)在只選擇進口藥。廣東省中醫(yī)院神經內科的主任醫(yī)師郭建文告訴記者，在他們醫(yī)院的某些科室，用進口藥已經是不成文的規(guī)定。

以抗生素為例，國產仿制藥過敏反應多，且藥效不確切。他曾給一名病人用國產的頭孢三嗪做皮試，結果發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒戰(zhàn)等過敏反應，但改成進口藥再試，就沒問題了。“進口抗生素幾乎沒有過敏現(xiàn)象，他們對我們的每一例不良反應都密切關注。”

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾測試過國內14家企業(yè)生產的鹽酸二甲雙胍片，有的產品20分鐘之內全部溶解，有的50分鐘后只溶解了不到30%。

而藥品的溶解度及釋放速度，直接影響到病人病情。因此，在急癥、危重病人（包括心腦血管疾?。┖陀變荷砩希t(yī)生不得不選擇療效更加確切和肯定的進口藥。

“我們ICU和神經科的大夫是不太敢用國產藥的，主要是為病人著想?！币晃荒涿谋本┤揍t(yī)院醫(yī)生舉例說，他們曾用過一款成分為地高辛的強心藥，在病人一直穩(wěn)定按時服藥的情況下，檢測血藥濃度卻時高時低，甚至時而心衰發(fā)作，時而有中毒癥狀。但換進口藥之后便穩(wěn)定下來。這和仿制藥每顆的藥量不穩(wěn)定、混合不均有關，一些降糖藥也有類似的情況。

此外，在神經領域，抗癲癇的藥物一直備受關注，因為任何一點的劑量波動或雜質就有可能觸發(fā)疾病或遏制無效。而另一些控制顱內感染的國產藥，有效成分往往很難通過血腦屏障到達受染部位，病人服用后不僅療效不佳，還會對肝腎有損害。

“2015年醫(yī)生關注的藥品幾乎都出自國外大藥廠?！?015年底一款名為“用藥助手”的App做了一個有趣的統(tǒng)計。它收錄了數(shù)萬種藥品說明書，幫助醫(yī)生隨時隨地查詢藥品信息，結果發(fā)現(xiàn)醫(yī)生收藏的前五十名藥品和各科室最受關注的前二十名藥品中，清一色是進口藥。

評價體系“先天缺陷”

馬特是一名美國保健醫(yī)生，今年1月，他因細菌感染在合肥的一家三甲醫(yī)院就醫(yī)，醫(yī)生給他開了一些普通抗生素（國內仿制藥）。但吃了一個周期之后，效果不佳，他決定再去復診。醫(yī)生問他是否要換進口抗生素。

當他聽到中國的仿制藥和原研藥效果不一致時很吃驚。“怎么會藥效不一樣？在美國鼓勵用仿制藥?！?/span>

仿制，本不等于劣質。在美國，為保證療效和安全性，F(xiàn)DA需要仿制藥在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”，因此在做對比的參照藥一定是原研藥。

但在中國，定義變了。2015年之前，生產未在我國生產上市過的藥品即為新藥；生產已上市，并已收錄進藥典標準的藥品為仿制藥。因此，我國仿制藥的參照藥，有的甚至只是國內其他廠家較早做的仿制藥。

這種“先天缺陷”導致中國部分仿制藥盡管成分相同，在安全性和有效性上，卻與原研藥相差甚遠。按照《意見》規(guī)定，再評價的目的，正是“使仿制藥和原研藥質量及療效一致”。

這正也是國際通行做法。美國在1971年啟動的生物等效性評價，歷時十年，淘汰了6000種藥品；英國在1975年對未經過獨立安全性和有效性審查的36000種藥品再評價；而日本在1997年開始的藥品質量再評價工程，至今還未完成。

中國不是沒啟動過。2012年國務院頒布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，目標是在“2015年前完成對納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥評價”。結果，在評價工作的方案和技術指南頒布之后，引起了各公司和國內外醫(yī)藥協(xié)會的大量反饋意見。眾多企業(yè)和專家擔憂這樣的設計和策略存在問題，難以實施下去。結果，一語成讖。2007年后也有不少仿制藥通過了一致性評價。但在上海安必生制藥技術有限公司董事長雷繼峰看來，這其中水分頗多。他從事行業(yè)近三十年，曾在多家跨國藥企任職。

“以前的評審主要注重體外藥學指標，藥學指標審評通過拿到臨床批文后再進行體內的生物等效性驗證。但因為審批漫長，有些企業(yè)會和醫(yī)院商討如何通過生物等效性研究，這里面就有數(shù)據(jù)不真實的情況?！崩桌^峰說。不僅如此，我們申報的樣品只是實驗室樣品，沒有經過大規(guī)模生產，報的是一種東西，真正做出來又不同了。而在美國，口服固體制劑的申報就需要至少十萬片以上的生產樣品，“這種投資是非常必要的。”他說。

“當時的進展很不順利，甚至可以說很尷尬，雖然出臺了五個產品的評價草案，但業(yè)界對一致性的評價方法一直存在很大的分歧，政策出臺一兩年都沒有一個藥真正啟動評價?！敝觳ㄕf。

“過去藥學研究粗放，臨床試驗不造假就通不過生物等效性評價，所以只有造假?！币晃槐本﹨f(xié)和醫(yī)院的教授說。

對于這點朱波也很認同。他說，我國2007年以前把藥品標準等同于藥品質量和安全有效，凡是通過國家標準的藥品，都是合格的。事實上，無論是蘋果皮板藍根還是齊二藥事件，都反映了藥品標準只是一種技術指標，標準本身不能反映藥品的安全有效性?！八幬镌谌梭w內會有十分復雜的變化，需要用生物等效性來推論出療效一致，各國（包括中國）都將生物等效性試驗作為藥品的法定注冊標準，同時，國際藥劑師聯(lián)盟（FIP）認可進行生物豁免的只有42種藥，這42種藥注冊審批中是可以豁免生物等效性試驗。”朱波說，體外溶出曲線比較僅僅是藥學等效的一個重要指標，而無法驗證整體質量。但有些專家建議將之作為主要評價方法。

三年時間夠嗎？

被稱為“中國代購抗癌仿制藥第一人”的陸勇由于幫助白血病病友從印度規(guī)模性地購入靶向藥物“格列衛(wèi)”的便宜仿制藥而被起訴“銷售假藥罪”，幾經波折最后以公檢部門撤銷起訴，陸勇被釋放結束。

一位美國諾華公司的研發(fā)博士告訴記者，事實上，印度的仿制“格列衛(wèi)”和他們的品牌“格列衛(wèi)”有效成分100%一樣，仿制藥本身的效果也經過了無數(shù)慢性粒細胞白血病患者的測試，和品牌藥沒有區(qū)別。單從藥效上來說，它肯定不是假藥，而是實實在在的真藥和好藥。但由于仿制格列衛(wèi)在中國并未登記或被批準上市，屬于黑市產品，這才被冠上了“假藥”的頭銜。

仿制藥本無過，在仿制藥發(fā)達的地方，100個處方中，85個都是仿制藥。全球最大的仿制藥公司以色列梯瓦制藥，就被贊譽為“普及全球醫(yī)藥成就”。

“中國13億人，美國只有3億人，但有些仿制藥用量美國是我們的十幾倍，價格還便宜。”雷繼峰感嘆。中國的仿制藥力量薄弱，一些專利過期的進口原研藥長期占據(jù)了中國市場。他說，在美國原研藥專利到期后，幾個月內通常多一半的原研藥就被仿制藥替代了，因為美國有仿制藥強制替代的政策。但在中國，即便是進口藥專利到期，依然可以賣得非常好還不降價。

最近的一個例子是，從2014年開始沸沸揚揚的國產“偉哥”——白云山金戈上市后，中國消費    者并沒有如期看到原研藥“偉哥”的降價。100毫克一片裝，售價還是128元。在輝瑞公司的年終媒體會上，一位負責人笑談，“我們（萬艾可）在中國的市場份額還是第一?！?/span>

雷繼峰預測，如果一致性評價落地，會減少一些藥企，有的常用藥一個品種有幾十家上百家企業(yè)生產，其中一些企業(yè)便會放棄生產。如果某個藥的生物等效性（BE）的受試者需要30人，一個受試者的費用就高達2-3萬，空腹和進食兩個研究，一次BE試驗需要1-2百萬。有些企業(yè)將不堪重負。

不過，也有業(yè)內人士擔心“三年”時間有點操之過急。甚至有醫(yī)生擔心，類似“熔斷機制”先設后廢的事情在國家食藥總局會再度出現(xiàn)。

據(jù)RDPAC在2013年的內部調研報告顯示，仿制藥要與原研藥質量一致，需要1000萬的投入和不低于5年的研發(fā)、注冊時間，其成本遠遠高于目前國內已上市的仿制藥。這讓國內企業(yè)壓力倍增。有的已經放棄生物等效試驗，希望大企業(yè)上門兼并或直接退市。

大家都相信，這一次是動真格的了。在剛剛過去的一年里，CFDA接連發(fā)布了大小三四十個藥品改革的政策。在新的一致性評價意見中，他們將參照藥改為了原研藥，增加了生物等效性試驗等，而此前，嚴苛的數(shù)據(jù)打假和臨床試驗核查風暴為科學開展試驗鋪平道路。“國家藥品監(jiān)管部門正積極吸收國際經驗，相信隨著一系列改革，我國也將從仿制藥大國逐步走向仿制藥強國?！敝觳M懷信心。

但一位曾在CDE工作多年的內部人士說，食藥總局希望全部工作讓企業(yè)主動去做，并不現(xiàn)實，而且可能出現(xiàn)極端情況。比如，一些企業(yè)過分追求降低雜質，把行業(yè)引向了唯指標至上，而忽略整體質量。他也不贊同讓所有的口服仿制藥都重做生物等效性的試驗?！爱吘褂行┦亲鲞^試驗的，再做一次，又需要拿健康人來做試驗，這有悖醫(yī)學倫理，既不經濟也不科學?！彼ㄗh，政府主管部門應當分步驟和階段地實施，并組織好專家團隊和技術支撐機構，把可以豁免一致性評價的藥物甄選出來。

“有難度，所以需要大家一起努力，”國家食藥監(jiān)總局新聞司負責人也向南方周末記者表示，“特別是企業(yè)不能觀望，我們也要調整一些政策，比方取消GCP認證，只嚴格監(jiān)管臨床試驗機構執(zhí)行GCP等?！?/span>

國家行政學院副教授胡穎廉為未來的中國醫(yī)藥市場畫了一張“藍圖”：在一個理想的醫(yī)藥市場中，大型跨國制藥巨頭主要靠創(chuàng)新專利藥參與競爭，小型企業(yè)主要依靠特色產品（如銷量不大、但市場必需的孤兒藥）賺錢，而更多企業(yè)在上市許可持有人制度的政策紅利下，則會成為仿制藥生產者，他們或是被委托生產或是自有品牌。

無論如何，行業(yè)內外的人都堅定地認為，提高仿制藥質已經是現(xiàn)在“必須得做，非做不可的事情”。

來源|南方周末（201601）編輯|化學加

官微 化學加 2016-1-23同時發(fā)出

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