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2018未來科學(xué)大獎“物質(zhì)科學(xué)獎”得主：馬大為、馮小明、周其林

馬大為為一類被稱作“烏爾曼反應(yīng)”的合成提供了高效而廉價的催化劑，如今已是每天成百上千的化學(xué)家研發(fā)新藥的必備利器。

不過，這類催化劑，乃至這個大獎，對馬大為的科研生涯而言只是一段高亢的插曲。他將改進催化活性比喻為研發(fā)新手機。正如用戶不斷對手機運行速度、拍照像素和內(nèi)存容量提出更高的要求，馬大為對催化劑配體的探索遠沒有結(jié)束。

天然產(chǎn)物的全合成則是另一個有趣的領(lǐng)域。合成過程往往很復(fù)雜，殊途同歸，比拼的是誰的路線最短最省錢。

最近，馬大為團隊就為抗癌藥曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成步驟。曲貝替定最早從加勒比海鞘中分離出來，號稱世界上最難合成的兩個藥物分子之一。他們的新合成路線已經(jīng)開始了工業(yè)化生產(chǎn)，最終可以大大降低這個藥物的成本?！暗矫髂辏覀兙涂梢蕴峁┙o老百姓公斤級的這樣一個產(chǎn)品，因為它用量不大，公斤級就可以了?！?/p>

做出一個在國際上拿得出手的好藥，需要領(lǐng)先的科研成果，需要堅實的人才團隊，也需要勇敢的風(fēng)險投資。

馬大為緣何敢對國產(chǎn)創(chuàng)新藥的未來十年充滿信心？

答案或許就藏在催化劑研究的初心里。這個領(lǐng)域需要人們花上數(shù)十年時間，在成千上萬的分子中找到一個合適的結(jié)構(gòu)；更需要人們接著花上數(shù)十年時間，再不斷檢驗改進這個結(jié)構(gòu)，永無止境。

第一忌好高騖遠

馬大為1963年9月出生于河南省社旗縣，中學(xué)時代趕上“科學(xué)的春天”萌發(fā)，將數(shù)學(xué)家陳景潤和張廣厚視作偶像。但這門他熱愛的學(xué)科并未在高考時眷顧他：“我考完出門就發(fā)現(xiàn)壞了：等號兩邊移項后忘記變符號了?！?/p>

但他的化學(xué)接近滿分，得以在1980年進入山東大學(xué)化學(xué)系就讀。馬大為也曾糾結(jié)了半年轉(zhuǎn)專業(yè)，直到真正喜歡上化學(xué)，發(fā)覺那也是一門奇妙的學(xué)科。

福兮禍所伏。與其分心去分辨一時的得失，不如專心眼前事。 “我們那時候沒有太多的期望，能夠集中精力去做好每一件事。該學(xué)習(xí)的時候好好學(xué)習(xí)，該工作的時候好好工作，該做科研的時候好好做科研。時間長了，我們反而能把這個事做深、做到國際一流的水平?！彼f道。

年輕時的馬大為

為此，馬大為給年輕科研工作者提醒的第一忌就是“忌好高騖遠”：“不要一會想換這個專業(yè)，一會想換那個專業(yè)。其實很多學(xué)科很多研究方向都值得去做，都有進一步提升的需求。一旦實現(xiàn)一個，就可能間接或直接地改變?nèi)祟惖纳睢！?/p>

比起當(dāng)年的選擇有限，馬大為看到現(xiàn)在的年輕學(xué)生反倒為選擇太多所累，這山望著那山高?！敖裉煸谶@里碰壁，還想著換一個方向就會容易，其實也有另外的困難。還不如干脆就在這里深入地做一做，才算是掌握了一門技能?！?/p>

掌握了一門技能后，接下去等待的是一個新的思路，一個自己的導(dǎo)師、乃至全世界同行都沒有的思路?！斑@時你自然而然地迸發(fā)出一種興奮感，自然愿意花很多功夫去嘗試這個想法是否正確?！比绱?，科研道路才正式步入了一種良性循環(huán)。

為大目標(biāo)奮斗，很值

馬大為在1998年偶然找到了對他至關(guān)重要的那個“新思路”：提高烏爾曼反應(yīng)的效率。這種由德國化學(xué)家烏爾曼在1901年發(fā)現(xiàn)并命名的反應(yīng)，能將簡單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯(lián)在一起，構(gòu)成一個更加復(fù)雜的分子。這是化學(xué)和制藥工業(yè)研發(fā)過程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

不過，傳統(tǒng)上烏爾曼反應(yīng)由銅催化，需要150度至250度的高溫條件。這可能會破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

馬大為“無心插柳”，發(fā)現(xiàn)一類廉價易得的氨基酸分子能夠作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應(yīng)的效率，大大降低反應(yīng)所需要的溫度。這種配體目前在新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制方面應(yīng)用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的生產(chǎn)提供了關(guān)鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應(yīng)設(shè)計了合成路線。

“很榮幸有兩個藥的生產(chǎn)關(guān)鍵步驟用到了我們的反應(yīng)，可以說我們的研究間接地來到了老百姓的貨架上?！瘪R大為說道。

馬大為在實驗室

這個發(fā)現(xiàn)開啟了馬大為此后漫長的“有心栽花”。對化學(xué)結(jié)構(gòu)小小的修飾，都可能帶來完全不同的性質(zhì)。不斷試錯的過程需要耐心，也需要經(jīng)驗和想象力的指引。等他終于找到比氨基酸催化效率更高的配體——草酰二胺，已經(jīng)過去了近十年。草酰二胺分子能使烏爾曼反應(yīng)在更溫和的條件下發(fā)生，催化更廣譜的反應(yīng)。這類新催化體系有望在實驗室和工業(yè)生產(chǎn)中得到更廣泛的應(yīng)用?！拔覀冇忠淮晤I(lǐng)先世界。”馬大為簡短而自豪地總結(jié)道。

有機合成復(fù)雜而微妙，馬大為坦言，踏上這段十年之旅之初，能否解決這個問題是未知的，但這個問題很重要卻是已知的。此前在未來論壇年會上，一名高中學(xué)生曾問起科研中的偶然與努力孰重孰輕。他答道：“你是在研究非常重要的問題，即使做了十年沒有做成，但為了這樣一個大目標(biāo)而奮斗過，也應(yīng)該說是值得的?！?/p>

帽子已成壓力非動力

興奮感和責(zé)任感，驅(qū)使馬大為堅守在這個看似枯燥的戰(zhàn)場?！拔覀冊诓粩嗍〉倪^程中解決一些問題，帶來的興奮感不是逛逛街，或者出去玩所能帶來的。”

另一方面，近年來無論是廟堂之高，還是江湖之遠，都認識到科技是國家未來發(fā)展的重點?！凹偃缈萍忌先チ?，我們就能在很多領(lǐng)域立于不敗之地。實際上我們搞科研的也有很大壓力，因為我們是拿了納稅人的錢做研究，是吧？我們一定要做得更好一點，沖擊世界一流水平?！?/p>

1994年，當(dāng)馬大為結(jié)束在美國匹茲堡大學(xué)和梅育診所的博士后研究，選擇回到上海有機化學(xué)研究所工作時，尚不能預(yù)見中國科學(xué)隨后突飛猛進的發(fā)展。“我們當(dāng)年回來的時候絕對想不到中國科學(xué)還有今天，那時候，我們只不過想怎么解決中國科研青黃不接的問題。”

24年后，馬大為看到中國在基礎(chǔ)研究上已經(jīng)慢慢向國際一流梯隊靠近，但在一些領(lǐng)域仍差上一拍半拍?！斑@種情況不是一時半會能解決的，做科研一定要有積累。很多拿了諾貝爾獎的成果，一開始并沒有被認識到是很重要的?！?/p>

正如有機合成并非僅靠簡單的設(shè)計，而要經(jīng)歷漫長的試錯才能有所發(fā)現(xiàn)，世界級的重磅研究成果難以被“設(shè)計”出來。

馬大為在未來論壇年會上對話青少年

在他看來，科研管理體制最核心的任務(wù)就是選好人才，然后給予他們更多的探索自由度?！艾F(xiàn)在要清理帽子的問題，實際上現(xiàn)在帽子對青年人來講已經(jīng)不一定是動力，而是個壓力了。因為他過兩年又要換個帽子戴。這種情況實際上是在逼迫他們做一些探索性比較小、容易出成果的東西?！?/p>

馬大為惋惜現(xiàn)在許多年輕科研人員為了多發(fā)文章，往往錯失了探索更重要問題的機會。這也導(dǎo)致中國在文章發(fā)表數(shù)上已經(jīng)數(shù)一數(shù)二，原創(chuàng)性成果卻和第一第二還差得遠?！斑@里面的問題就是，我們沒有認真地去做深某一個領(lǐng)域?！?/p>

化學(xué)不“丑”

今年9月在未來科學(xué)大獎的公布現(xiàn)場，評審之一美國Scripps 研究所化學(xué)系教授余金權(quán)曾向包括澎湃新聞在內(nèi)的媒體解讀道：“馬大為發(fā)現(xiàn)了一個從根本上改變制藥界的關(guān)鍵步驟，在工業(yè)界產(chǎn)生了上噸級的應(yīng)用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應(yīng)。”

制藥是化學(xué)這門學(xué)科對人們最重要的貢獻之一。從阿司匹林和青霉素橫空出世開始，小分子化學(xué)藥物就開始占據(jù)人類制藥界的絕大部分江山。“大概在十年前，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是80%以上。無論是抗病毒、神經(jīng)性疾病、血管疾病、高血壓和糖尿病的治療藥物，還是抗腫瘤的藥物，大部分都是小分子藥。假如沒有這些藥，人類的壽命會縮短很多。它們不僅有效，而且安全性高，可以說很多藥吃幾十年都沒有問題。”馬大為介紹道。

不過，民間對天然成分的偏好淵源已久，中藥與西藥的爭論也始終不休。

站在一個有機化學(xué)家的角度，天然藥物與合成藥物都是化合物。而藥物作為一種改變生理機能的東西，肯定具有兩面性?！疤烊坏囊灿泻芏嘁彩怯卸镜模兴幒芏鄬Ω闻K、腎臟會有毒性。不過它的活性可能不太強，所以毒性也不是太大?！瘪R大為說道。

“我們（化學(xué)家）之所以要花上十年去研發(fā)一個藥物，就是要在保持療效的同時盡可能降低它的副作用。假如這些副作用都是可以忍受的，那最后才獲批成藥。老百姓要相信我們這些藥都是安全有效的?！?/p>

而中藥作為一種混合物，其中大部分化合物可能是無效、甚至是有毒的，“但是一鍋湯就吃下去了。”雖然，中藥經(jīng)過上千年的臨床試驗，相對來講也有安全有效的成分，但大部分是憑經(jīng)驗的，沒有經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“雙盲測試”的檢驗?！爸兴幚锟赡苡幸恍〇|西，我們到現(xiàn)在都認識不到它是否有毒性。所以，還是不能多吃的?！榜R大為提醒道。

此外，中藥的質(zhì)量控制相對困難?！氨热缯f云南的中藥和江西的中藥可能質(zhì)量上不一樣，效果也會有一些差別。所以從這一點講，西藥的科學(xué)程度絕對要比中藥高很多?！?/p>

他總結(jié)道：“其實現(xiàn)在社會離開化學(xué)，離開合成，我們都轉(zhuǎn)不動了。我覺得社會不應(yīng)該把化學(xué)貼上一個很差的標(biāo)簽，老百姓不應(yīng)該覺得化學(xué)是個很丑的東西。”

國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年

馬大為相信未來十年將是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年。“過去我們在國際上拿得出手的好藥，真的是非常少非常少的。以后十年，我們相信我們能出不是一個兩個，而是一批在國際上都有重大影響力的藥。”

他說道：“為什么我這么有信心呢，因為現(xiàn)在很多研究單位和公司都在做這個事。國家投了一部分錢，很多投資人也愿意投這個領(lǐng)域，這樣實際上就把整個領(lǐng)域做活了?！?/p>

創(chuàng)新藥研發(fā)就如尋找催化劑配體一樣，是個“萬里挑一”的過程。但有了源頭活水來，就會有一批突出重圍、落地生長。

馬大為與家人在頒獎典禮紅毯上

“我們做合成化學(xué)的，應(yīng)該加入這個潮流。但是需要和搞生物研究的科學(xué)家進行緊密的合作，我覺得我們可以做到?！痹谶@黃金十年里，有機化學(xué)大有可為。畢竟，小分子創(chuàng)新藥的專利最終要落實到新的化合物分子上。

知識產(chǎn)權(quán)與創(chuàng)新藥息息相關(guān)。前段時間熱映的電影《我不是藥神》，更將“天價藥“問題推至輿論前沿。馬大為說道，他完全可以理解老百姓對廉價藥物的訴求，但真正參與過制藥過程，就能理解為什么企業(yè)會對一些藥物開出天價。

他引述了網(wǎng)上的一句評論：你吃的是第二片藥，而第一片藥可能價值十個億?！按蟛糠滞顿Y是打水漂的，大部分試驗藥永遠進不到老百姓的口袋里去。所以也請老百姓也能夠理解，這個成本不是那片藥的成本。只有得到了一些回報，企業(yè)才有動力繼續(xù)去做?！?/p>

制藥行業(yè)無法在創(chuàng)新的道路上止步。小小一片廉價的阿司匹林，經(jīng)過近百年的推廣應(yīng)用，早已飛進尋常百姓家。然而，許多消費者依然堅持選擇“原創(chuàng)者”德國拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林。“我知道現(xiàn)在拜耳一年賣阿司匹林還能賣4億歐元，我們現(xiàn)在很多新藥都賣不到這個數(shù)字?！瘪R大為說道。

“我覺得這可能是我們國家有所欠缺的精神——圍繞著一個東西不斷去創(chuàng)新。阿司匹林這樣一個百年的藥，拜耳還能繼續(xù)不斷解決一個問題又一個問題，把療效做到最好，產(chǎn)業(yè)做到全球最大。其實每一件事，你深入去做，總歸能做得更好，也值得去做得更好。”

來源 |  澎湃新聞 記者 虞涵棋 原題：專訪︱國產(chǎn)創(chuàng)新藥將迎黃金十年：化學(xué)家馬大為的“合成配方”